四川景玉化工有限公司

【功能主治】

 

主要用于消化道肿瘤，对胃癌、直肠及结肠癌疗效较好，可提高晚期胃癌手术切除机会。对头颈部圆柱型腺癌、膀胱癌和肺腺癌有一定的疗效。对原发性肝癌可使肿瘤缩小，喜树碱乳剂静脉注射可使肝癌手术切除机会增加，对恶性葡萄胎及绒毛膜上皮癌亦有效。

【用法与用量】

 

1. 口服：每次5mg，每日2次，0.5g为1个疗程，一般作为维持治疗用。

2. 肌内注射：每次5mg，每日1～2次，0.14～0.2g为1个疗程。

3. 静脉注射：每次10mg，每日1次; 或每次20mg，隔日1次；或每次30mg，每周2次，均用生理盐水20ml稀释，0.2～0.3g为1个疗程，疗程间隔需数月；混悬针剂每次5mg，用葡萄糖注射液稀释做静脉注射，每周2次，0.05～0.1g为1个疗程。

4. 静脉滴注：每次20mg，加生理盐水250ml，隔日1次，1个疗程7～10日。动脉注射：肝动脉或胃网膜动脉插管，每日或隔日注射10mg加生理盐水20ml，每周1次。

5. 瘤体内注射：每次5～10mg每日或隔日1次。

6. 膀胱灌注：每次20mg，加生理盐水20ml，每日1次，连用3日为1个疗程; 或每次30～40mg，加生理盐水50ml，每周2次，4周为1个疗程。

【临床评价】

 

我国临床曾用喜树碱治疗1000多例肿瘤患者，表明对胃癌近期疗效较好。但缓解期较短，仅2～3个月。对头颈部圆柱形腺癌、肠癌 和膀胱癌也有一定的疗效，对晚期胃癌可提高手术切除的机会，对绒癌和白血 病也有效。在退热、减轻疼痛、改善病人一般状况方面，本品有一定的作用。本信息由Chemicalbook晓楠编辑（2015-09-08）。

【喜树碱中毒】

 

喜树碱对黏膜刺激性较强，故毒性反应中以胃肠道反应及泌尿道刺激明显，骨髓抑制主要为白细胞及血小板减少。

【中毒表现】 主要有消化道反应，表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹泻；严重者，可致电解质紊乱。泌尿系统反应为尿频、尿急、尿痛和血尿。膀胱镜检查，可见黏膜充血和小出血点。骨髓抑制，主要为白细胞及血小板减少，多在用药量达100～140mg时出现。

【中毒救治】 出现严重泌尿系统反应时，应立即停药，鼓励病人多饮水，并补液利尿，尽量稀释喜树碱尿中浓度。应用碳酸氢钠0.5～1.0g，每天3次口服，以碱化尿液。有明显血尿者，可用止血药。或用0.5%普鲁卡因作两侧肾囊封闭。其余毒性反应的治疗，参见“氮芥中毒”。

【中毒预防】 严格掌握用药剂量。用药期间应多饮水，并口服碳酸氢钠以减轻膀胱刺激症状。肾功能损害、泌尿系统感染者应慎用。

【提示】 羟基喜树碱(OPT)是喜树碱的衍生物，其作用机制和抗癌谱同喜树碱，本品进入体内后主要由胆道通过粪便排出体外，故很少发生泌尿系统毒性反应。

【不良反应】

 

1. 可致血尿、尿频、尿急等泌尿系统症状，多在用到100～140mg时出现；一般可持续数周，出现时应立即停药；多饮茶水以使排尿量增多，则其对膀胱毒性反应减少。

2. 可致骨髓抑制，但不太严重。

3. 可致较严重的腹泻，尚有食欲不振、恶心等，严重时可引起肠麻痹，和电解质紊乱。

4. 少数人有脱发现象。

【注意事项】

 

1、服碳酸氢钠碱化尿液并多饮水可减轻泌尿系毒性，肾功不全或泌尿系感染者缓用。

2、可合用提高血象的中西药如利血生、鸡血藤、虎杖、黄精等。

3、腹泻时及时停用，并对症处理。

4、白细胞降至2×109/L者应停药，孕妇忌用。

5、本品不可用葡萄糖液及酸性药物溶液稀释，应以生理盐水稀释。稀释后立即注射，不宜久置。

【喜树碱衍生物】

 

喜树碱衍生物主要代表药物有托泊替康(Topotecan，TPT)和伊立替康(Irinotecan，CPT-11)，已被研究及用于临床。

托泊替康(9-二甲基氨乙烷-10-羟基喜碱盐酸)是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是一个半合成、水溶性天然喜树碱衍生物，当溶于生理盐水时，其结构中的内酯环水解成开环的羟基酸，二者形成动态平衡，内酯型的抗癌活性较羟基酸高得多，而羟基酸型是血液中存在的主要形式，当血pH 2～4时以内酯型为主。其抗癌作用机制在于阻止了拓扑异构酶Ⅰ的修复、断裂DNA的作用，在缺乏拓扑异构酶的情况下，DNA复制过程中的双螺旋结构快速解螺旋，理论上讲将导致复制叉之前增加双螺旋结构的螺旋结果程度，这种扭力的增加，将使其后的转录和复制过程变得不再可能。然而，拓扑异构酶通过产生与DNA的可逆性复合物和引入短暂的由酶介导的拓扑异构酶Ⅰ和拓扑异构酶Ⅱ的断裂(完整的 DNA链可经此通过)来减轻这种扭力。通过这种机制才可能产生连续的修复过程。托泊替康通过与DNA-拓扑异构酶Ⅰ聚合物形成稳定的共价复合物来发挥作用，这是托泊替康具有细胞毒性的原因，其对拓扑异构酶Ⅰ的抑制作用主要在S期发挥效应，由于稳定的“可分裂的复合物”阻断了DNA的松解和复制，及DNA链的断裂和DNA合成停止，S期细胞被不可逆损害，此外，复制叉也遭到损坏；中断了DNA的转录过程，最后，导致细胞凋亡和死亡，体外研究提示，托泊替康细胞毒活性的重要因素可能使细胞内浓度和暴露时间的长短有关。药代动力学呈线性表现，血浆中浓度-时间曲线下面积的比例性增长和给予较高剂量后血浆中峰值、稳态浓度的比例性增长都是如此，其分布与代谢属两室模型，其药代动力学参数如峰浓度、曲线下面积与剂量呈正比，并与血液学毒性相关。其组织分布较快，平均脑脊液渗透超过30%。以30分钟静脉滴注方法给药，清除半衰期为3小 时，其排泄经自肾脏30%～60%，12小时后90%药物被清除，而在胆汁及胸水中浓度和血浆相当：肾功能差的患者剂量应予以调整，如血肌酐清除率≥40ml/分钟不必改变剂量，20～39 ml/分钟时，剂量要减50%；血液胆红素>25.5μmol/L而<170 μmol/L时无需调整剂量。

伊立替康是另一种喜树碱的水溶性衍生物，在体内受羧酸酯酶作用脱去吡啶基、吡啶羰基转变为代谢物SN-38而发挥抗肿瘤作用，SN-38对肿瘤细胞的作用比伊立替康强 100倍，伊立替康抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ在染色质组织化、有丝分裂、DNA复制、再联合 及转录中有非常重要的作用，它不要求能量供应，首先通过磷酸键与DNA结合，形成可断裂性复合物，通常可断裂与非共价键结合的不可断裂的复合物形成平衡，伊立替康则使平衡移向可断裂复合物方向，引起单链断裂。本品抗肿瘤谱广，体外抑制细胞繁殖的活性较弱，但其代谢物SN-38的活性与ADM相同或更强。对小鼠肿瘤L1210、P388、S180、MethA、3 LL、B16及大鼠肿瘤CO-4、MX-1、QG-56、ST15、SC-6等细胞株具有良好的抗肿瘤作用，对长春新碱、多柔比星、顺铂、依托泊苷、氟尿嘧啶等并用，可增强抗肿瘤作用，与现有抗肿瘤药物无交叉耐药性。

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